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作家：Sophia

导读：癌症患者对ICB颐养的原发性或得回性耐药性导致临床反应率低，仍然是一个雄壮的颐养挑战。

7月10日，浙江大学夏宏光、王东睿共同通信在《Nature Communications》上发表题为“ARIH1 activates STING-mediated T-cell activation and sensitizes tumors to immune checkpoint blockade”的参谋论文，形色了肿瘤通过ARIH1和ARIH1-DNA-PKcs-STING信号传导的缺失介导ICB耐药性的机制，并标明激活ARIH1是升迁癌症免疫颐养疗效的灵验政策。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

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肿瘤在其发生和发展经由中通过多种机制遮蔽免疫系统的监视。免疫查验点阻断（ICB）是参与肿瘤逃跑的主要道路。使用免疫查验点禁绝剂，如步调性细胞蚀本1（PD-1）、步调性细胞蚀本配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞关联卵白4（CTLA-4）颐养肿瘤暴显露雄壮的后劲。受益于ICB的患者比例较低，反应率约为20-40%，格外标明需要政策来升迁ICB的抗肿瘤功效。据报谈，PD-L1 抒发阳性是免疫颐养反应的潜在量度成见。天然一些三阴性乳腺癌（TNBC）患者具有较高的PD-L1抒发，但在PD-1或PD-L1阻断的临床历练中，他们伴跟着高免疫禁绝，这反应在低水平的T细胞浸润和低临床反应率。很多东谈主类癌症对ICB颐养莫得反应，这些耐药肿瘤频繁被CD8 T细胞浸润很差（冷肿瘤特色）。最近的参谋标明，低剂量化疗药物顺铂增强抗PD-1/PD-L1免疫颐养恶果，禁绝耐药肿瘤助长，但其机制尚不理解。

ARIH1（也称为HHARI）是E3泛素相接酶环间（RBR）亚家眷的成员之一，通过促进4EHP泛素化来调治卵白质翻译和RNA加工以响应DNA毁伤。此外，ARIH1被解释不错多泛素酸盐受损的线粒体，导致它们通过自噬拆除。禁绝的ARIH1减少了肺腺癌活检中的PD-L1降解，有助于癌症从抗肿瘤免疫中逃跑。然则，当今尚不理解ARIH1是否通过参与其他道路而不是PD-L1降解来调治肿瘤免疫。

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CD8 T细胞浸润不良与很多东谈主类癌症类型的患者总糊口期（OS）较低谈论，并导致抗争PD-L1颐养的耐药性。为了模拟“冷肿瘤”特色，咱们使用了4T1孳生的鼠TNBC模子，该模子已被解释对免疫疗法不敏锐。为了查验顺铂是否不错升迁PD-L1单克隆抗体颐养的疗效，咱们用顺铂和/或抗PD-L1处罚了4T1 TNBC模子。正如预期的那样，与lgG对照比拟，单独抗PD-L1并莫得减少肿瘤助长。然则，通过将抗PD-L1与顺铂相结合，不雅察到肿瘤助长权臣裁减，衔尾颐养组的糊口率也大大升迁。然后建设肺转换模子，静脉打针1T4细胞，优先导致肺部肿瘤病变。在该模子中，与单独抗PD-L1或lgG对照比拟，用抗PD-L1和煦铂颐养的荷瘤小鼠导致肺部肿瘤结节更少。与单药颐养组比拟，衔尾颐养组肿瘤中CD1和GzmBCD8 T细胞水平权臣升高，流式细胞术和免疫组织化学均暴露。这些数据共同标明，顺铂增强了PD-L1阻断的功效，并招引CD1 T细胞对耐药肿瘤的活化。

ARIH1在用顺铂和抗PD-L1抗体组合处罚4T1肿瘤模子后累积。

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据先前报谈，顺铂颐养导致细胞内和肿瘤内ARIH1水平权臣增多，标明ARIH1可能参与增强组合组中的抗肿瘤T细胞免疫。为了测试顺铂增强PD-L1阻断疗法的抗肿瘤作用是否需要ARIH1，咱们用Arih1敲低4T1细胞建设的皮下肿瘤模子测试了颐养恶果。规章发现，使用Arih1-敲低，即使衔尾顺铂和PD-L1阻断疗法，肿瘤也会发达。与此一致，Arih1敲低的肿瘤在衔尾颐养后CD8 T细胞或GzmBCD8 T细胞浸润莫得增多。因此，顺铂与抗PD-L1衔尾的优厚抗肿瘤效率取决于ARIH1对肿瘤细胞的抒发。

参谋兴致

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总之，咱们的参谋回报了克服查验点阻断耐药性的机制，该机制由ARIH1的上调偏激关联的T细胞介导效应调治。这些效应是由通过ARIH1-DNA-PKcs-cGAS轴激活STING道路运行的。咱们的责任标明，ARIH1可能是招引STING激活的靶标，需要更多的参谋来回报ARIH1激活剂的颐养后劲。

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参考尊府：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

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